小分子药物历史与期望趋势：由拜尔化学研究实验室成立125周年谈起

病；EE + DRSP，炔雌醇+屈螺酮；EE + NETA，炔雌醇+醋乙酸炔诺酮；HCV，乳腹癌病原；MS，多发开放性肌萎缩；NSAID，非甾体非甾体；NTD+ MES，去甲炔诺德雷尔 + 美雌醇；PH，肺动脉极低压；SAC + VAL，沙奎必曲+缬沙坦；SMA，脑干开放性肌萎缩。

三幅3.在正文的的发展史大部分提到的厚实原先大水分子本品的器物理化兼修在结构上。

1899年：吗啡

吗啡（氨基苯甲乙酸）是雏形的可分效率品之一，至今仍在当今世界各地相当多用作（三幅3）。它雏形由波鸿在奥地利卡尔斯鲁厄以平稳和纯净的形式小水分子，并于1899年申请为一种缓和咳嗽和发烧的现成份析方法。氨基苯甲乙酸是一种前所体本品，是苯甲乙酸的来得耐受的氨基衍生器物学，苯甲乙酸是柳竹子竹子皮之前所的活开放性成份，长久以来就被被称作草泻药。[6]直到20世纪70九十年代初，人们才断可分于依赖开放性前所列腹素生器物学小水分子是氨基苯甲乙酸的主要效用方式上。[7]1982年，苏内·K·伯格斯特伦、查克·I·萨缪尔森和约翰·R·维恩因这一断可分于被颁赠诺贝尔奖生理兼修或中医奖。它还引领了用作极低mg吗啡作为抗击血小板本品预防冠心病病因的道路，如冠状动脉病因，脑癌发病和之前所风。[8]其他用泻药之前所潜在利益的持续开放性观点增大了人们指出吗啡是“特效泻药”的说是法。[9],[10]

1941：抗击病毒

抗击病毒是由地衣归因于的一种天然药剂拯救了数百万人的新生命（三幅3）。1928年，苏格兰所长阿塔罗斯·弗莱明在造访后回到物理研究均围时意均断可分于了这种器物质。弗莱明明白到，在他的一个黏附之前所，一种空气传播的地衣阻止了他的药剂培养器物的土壤。十年后，纯抗击病毒从霉菌发酵之前所分离出原先来，并于1941年得到成功地给第一位病关节炎用作，之前在二战期间常用药物寄生虫伤口感染。[11]连同撒尔楚散（Salvarsan 1910年）和百浪多息（Prontosil 1935年），抗击病毒的诞生标志着药剂的时代的开始。[12]1945年，X射线晶体兼修揭示了抗击病毒独有且很强小水分子终究开放性的β-内酰胺在结构上，直到12年后，它才要用到了第一次全小水分子。[13]尽管不能不避免地出原先现了寄生虫耐泻药开放性，抗击病毒和许多在结构上类似器物至今仍在用作。

1960年：Enovid，第一颗“泻药丸”

Enovid（noretynodrel和mestranol）（诺乙诺德雷和美司曲诺）是第一种激素尼古丁，可以说是对全球化的并不需要影响比任何其他本品都大（三幅3）。它是由Searle于1960年替换成美国，将其作为两种类固醇的组可分常用避孕：诺乙诺德雷和美司曲诺。这是第一次，一种本品可以获取可靠和可引的怀孕高度集中。通过使妇女并不需要高度集中其生育意志力，“尼古丁”非常大地增进了随后几十年妇女地位的变异，是当今世界妇女解放和独立青年运动的一大部分。[14]Enovid于1988年出厂，并已被几代极低mg、有所不同成份、实用开放性来得极低的本品尼古丁所替换成。[15]今天，尽管以前有愈来愈多的有所不同种类的避孕量化方法，[16]当今世界约有1.5亿女开放性仍在摄入尼古丁。[17]

1987年：引核糖体病原，第一种抗击HIV本品

引核糖体病原（齐维克可分于，砌氮胸苷，AZT）是第一种抗击HIV本品，也是一个非凡的中医得到成功故事的起点，其之前所致命的病原感染日益变成可控的迟开放性病因（三幅3）。[18]1987年，巴勒斯-威康（以前的孟山都）通过此后运用20世纪60九十年代的一种惨败的白血病本品，替换成了引核糖体病原。这是针对初期患有神秘病因（便被称作麻风病）的病关节炎的第一种药物量化方法，这种病因起初于1981年出原先以前美国。今天，抗击引核糖体病原药物主要用作来自几种本品类别的大水分子的组可分，有效率地将病原载量减到最极低，并使病关节炎在本品药物下回归了比起短时间的穷困。[19]在另一全面开放性开放性，在与乳腹癌病原（HCV）的斗争之前所，大水分子抗击病原本品除此以均得到了最大的得到成功，救活率少于90%。[20]相比较之下，对于严重急开放性呼吸综可分征冠状病原2（SARS-CoV-2）的最原先病原终究，更进一步的首个大水分子抗击病原药物本品Veklury（史考特西韦，一种此后运用的埃博拉病原候选本品），Paxlovid[尼马特雷加利托那韦，一种主要细胞因子酵素（Mpro）酵素依赖开放性剂以致于一种细胞核色素P450酵素依赖开放性剂]和Lagevrio（molnupiravir，委内瑞拉马病毒性病原和流感的此后运用候选本品）除此以均被审批。[21-23]

2008： 拜瑞 普

拜瑞 普（利楚沙班）是第一种并不需要生物体Xa酵素依赖开放性剂，与其他并不需要本品抗击凝剂（DOAC）相比较，被审批常用来得多的冠心病用泻药（三幅3）[24]。它是由卡尔斯鲁厄的波鸿Corporation发明人的，并于2008年作为一种取而代之抗击血栓本品热卖原先。[25], [26]在20世纪穷困量化方法的发生变异和预料寿命长的增大的增进下，冠心病病因已的发展带入当今世界主要的死亡情况。[27]通过消除不好血栓的形成，抗击凝血剂来得有利于降极低危及新生命的血栓栓塞意均事件的效用，如脑癌发病或之前所风。DOAC 是活化生物体 Xa（利楚沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班）或凝血酵素（金在加群）的选取开放性酵素依赖开放性剂，随着 DOAC 的替换成，与以前所的脂肪酸 K 拮抗击剂（华法林和芬普康蒙）基准相比较，病关节炎受益于来得容易管理文书工作的本品抗击凝药物。[28]

2014：阿德什帕斯

Adempas（riociguat）常用药物两种形式的肺动脉极低血压，这是肺动脉极低血压的严重病因（三幅3）。[29], [30]它是波鸿Corporation于2014年热卖取而代之首款主板的可溶开放性鸟苷乙酸环化酵素（sGC）的依赖开放性剂。sGC充当氨（NO）的细胞因子，氨是一种在中医上用作少于一百年的较短寿命长水肿液体。然而，NO也是冠心病子系统之前所一种最重要的天然信号水分子的断可分于是更进一步的，也是1998年将诺贝尔奖生理兼修或中医奖颁赠罗伯特·F·弗希戈特、路易斯·J·伊格纳罗和费中都德·穆拉德的情况。Riociguat统一于NO依赖开放性sGC并造成了cGMP的增大，从而获取了一种很强相当多药物商业价值的仍然效用方式上。基本的 NO-sGC-cGMP 传动装置也可通过 平稳cGMP 的 PDE5 酵素依赖开放性剂（西地那非、楚地那非和他达拉非）来补救，这些酵素依赖开放性剂起初是作为勃起基本功能阻碍的有效率本品药物替换成的。

2018：维肯恩维

Vitrakvi（larotrectinib）是第一种与肿糙各种类型号无关的大水分子白血病本品，值得一提的是格了精密肿糙兼修的一个原先中都程碑（三幅3）。[31]这种选取开放性TRK激酵素酵素依赖开放性剂首先由Array BioPharma断可分于，然后授权给Loxo Oncology，就此由波鸿于2018年于是又允许和销售。白血病是当今世界第二大疑点。从的发展史上看，大水分子在1940九十年代用烷化剂开启了化疗的时代[32]，便由诺瓦尔德（他莫昔芬，1977）和格列卫（伊马替尼，2001）开创了基因表达白血病药物的道路。[33-35]白血病药物传统文化上以特可分于的骨髓或该组织为之前所心，如乳腹癌或肺癌的药物。相比较而言，肿糙各种类型号不能不知药物针对统一于肿糙起源口腔的特可分于表型号发生变异，因此对各种有所不同的白血病有效率。这种取而代之药物方式上为患有鲜见的表型号开放性白血病的病关节炎获取了想要，否则他们只有有限的药物选取。

大水分子：在本品断可分于之前所要用到多种运用的独有其本质

大水分子的来得为最重要其本质

如上所述，一个多世纪以来，大水分子即使如此在为人类文明病因获取中医跃升。在很小层面上，它们作为本品的得到成功是由于其固有的结构上，仅限于它们跨过生器物学阻隔和调节一系列有所不同生器物学核苷乙酸的意志力。

本品生器物学运用度是大多数大水分子本品的来得为最重要不同之处，并不需要以片剂的形式顺利进先为基准本品给泻药。与生器物学制剂相比较，这种便利开放性是一个非常大的竞争者，即使均科效用尺寸有可能相近。例如，缺氧诱发生物体脯氨酰羟化酵素（HIF-PH）的大水分子酵素依赖开放性剂，可以替代合并生器物学促红细胞核转化成素（EPO）药物肾开放性贫血，从而用泻药丸代替针头/口服给泻药。[36]

大水分子的另一个最重要不同之处是它们的管理文书工作子系统在结构上和容易通过器物理化兼修小水分子获。这使得器物理化兼修在结构上的快速变异和其开放耐用性的子系统开放性增加带入有可能。在大多数情形，泻药品含有不曾剪裁的大水分子作为活开放性成份。然而，可以新设计可分适的可引器物理化兼修剪裁（前所体本品）来补救潜在的局限开放性，例如极低油脂。在病关节炎摄入后，前所体本品通过生器物学活化（如酵素氧化或氧化裂解）或通过生器物学正交量化方法（如辐照）转换回活开放性形式。类似的策略可以应常用基因表达触发或向有意思的该组织基因表达递送均科成份。

就此，大水分子并不一可分于很强极低冷藏平稳开放性，并且与大多数本品制剂和给泻药简而言之共通。表格1总结了大水分子的几个来得为最重要不同之处。

表格 1.并不需要影响大水分子在本品断可分于之前所的用作的来得为最重要结构上

使向来的人接受原先事器物的平台

大水分子不断扩大到取而代之效用方式上，并并吞取而代之靶室内空间，扩大了本品断可分于的经典来进行箱。取而代之器物理化兼修方式上和用作大水分子的原先量化方法以前出原先现，可以补救以前所被指出未能救活的生器物学核苷乙酸。[37], [38]在这中都，我们将着重简述一些“老狗”大水分子可以教的原先技巧。

基因表达化学共价键酵素依赖开放性剂

大水分子可以新设计成这样一种量化方法，即它们要么通过水分子间力（如氢共价键和范德华力）非化学共价键地相辅相成到生器物学核苷乙酸上，要么通过化学共价键共价键永久地修改核苷乙酸，以及介于两者中间的任何效用。

化学共价键本品的中期都是仅限于吗啡和抗击病毒。氨基苯甲乙酸通过将氨基基转移到活开放性位点组氨乙酸位点来化学共价键剪裁环加氧酵素，抗击病毒通过β-内酰胺卤代烃有助于化学共价键相辅相成抗击病毒相辅相成细胞因子的组氨乙酸位点。

尽管这些中期都是的化学共价键相辅相成方式上是基于偶然断可分于的，并且均在谈到之前所才被揭示出原先来，但基因表达化学共价键依赖开放性（TCI）除此以均已带入一种愈来愈无关的量化方法，并得到了细胞因子质质谱兼修的支持者。[39-42]厚实取而代之都是仅限于Imbruvica（ibrutinib），一种常用药物B细胞核癌的Bruton组氨乙酸激酵素（BTK）的化学共价键相辅相成剂，于2013年热卖原先，以及Lumakras（sotorasib），一种化学共价键KRAS酵素依赖开放性剂，常用药物很强G12C突变的单独糙，于2021年热卖原先（三幅4）。[43-45]KRAS细胞因子仍然以来即使如此被指出是比如说是不方便的核苷乙酸。化学共价键酵素依赖开放性剂通过与均以突变形式假定的赖氨乙酸位点相辅相成来得到成功补救KRAS。

三幅 4.正文之前所提到的得到成功扩大大水分子生器物学靶室内空间的都是。Venclextra，Selzentry和他新设计peptiddic杂

细胞因子质-细胞因子质彼此间效用

细胞因子质中间的彼此间效用对于许多细胞核流程至关最重要，细胞因子质 - 细胞因子质彼此间效用（PPI）的平稳和摧残都是药物插手的有吸引力的核苷乙酸。尽管基于病原体的PPI调节剂在已确定药物单独的数目全面开放性开放性占据主导地位，但由于上述一些情况，大水分子正愈来愈受到非议，即它们很强极佳的本品生器物学运用度，来得好的该组织渗透开放性，较极低的自体原开放性效用以及较极低的研发效率。[46]

鉴于大水分子的宽度与细胞因子质的大相辅相成表格面积相比较来得小，有效率的大水分子PPI调节剂的新设计比大水分子酵素或细胞因子相辅相成剂的新设计来得具终究开放性。在这全面开放性开放性，一种原先奇的量化方法是通过环组氨乙酸繁育水分子平稳细胞因子质相辅相成基序，例如α-折砌（三幅4）。[47]大水分子PPI调节剂的几个水分子起点已通过配对确可分于，其之前所一些以前得到成功地比如说开放性为针灸候选本品。[46]Selzentry（maraviroc）是第一个PPI（病原gp120 / CCR5）的大水分子酵素依赖开放性剂，于2007年被审批常用药物HIV（三幅4）。[48]Venclexta（venetoclax）是一种常用药物迟开放性自体细胞核白血病（CML）的Bcl-2 / Bax PPI酵素依赖开放性剂，于2016年主板（三幅4）。[49]

RNA基因表达大水分子

虽然大多数本品核苷乙酸是细胞因子质，但RNA基因表达大水分子（RTSM）准备带入一种取而代之药物量化方法。仍然以来，由于不足可分适的相辅相成位点，人类文明RNA被指出是不能不药物的。以前已确定，尽管RNA比细胞因子质来得敏捷，但它可以呈现离散的二级和三级在结构上，为大水分子与之彼此间效用归因于相辅相成位点。[50], [51]

直到2020年，第一种人类文明RTSM本品Evrysdi（利司匹林）才被替换成消费市场常用药物脑干开放性肌萎缩关节炎（SMA）（三幅4）。[52]SMA是一种表型号开放性病因，由求生青年运动神经细胞元（SMN）细胞因子低水平减少引起，会造成了严重的肌肉该组织无力。利司匹林在SMN2 mRNA上充当剪辑剪裁剂，将均显子7包含在核糖体本之前所，从而增大基本功能开放性SMN细胞因子。因此，利司匹林关乎一种真正能发生变异病因的效用方式上，塑造了很多兴奋点。除了补救字节病因无关细胞因子质的mRNA均，如利司匹林的情况，非字节mRNA获取了一个潜在的来得大的靶室内空间，我们才那时候明白其调节基本功能和病因液压商业价值。

病原体-本品催化器物

一种大水分子本品催化器物，仅限于化学共价键填充在第二水分子大部分的大水分子，很强独有的病症兼修基本功能。在以前的几十年中都，这种双基本功能水分子的内涵以前极其成熟。一个水分子大部分的任务是将催化器物引导到预料的效用位点，以便另一大部分并不需要以极低甲基化展现其均科活开放性。病原体-本品催化器物（ADC）是用作极低选取开放性病原体将催化器物引导至靶位点的厚实原先都是。在ADC具体化和病原体大水分子细胞核内裂解后，以微环境特可分于的量化方法归因于极低含量的渐进均科活开放性大水分子。[53]颇极低的渐进含量获取了降极低精子身体本品含量的机遇，从而全面开放性增加了副效用。

到迄今所为止，已有11种ADC本品被审批常用药物血液兼修和单独糙。第一种是Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin），起初于2000年替换成（便撤回并此后热卖原先），其次是Adcetris（brentuximab vedotin）和Kadcyla（trastuzumab emtansine，三幅5）。[54]大多数美国食品和本品管理文书工作局（FDA）审批的ADC本品都是在2019年或之前才热卖原先。它们由极低效的大水分子成份构成，并不一可分于很强插层或微管摧残结构上。ADC的一个见下文是放射开放性本品化学共价键填充在病原体上。BAY 2315497是除此以均的一个都是，其之前所催化器物的大水分子成份是基于3-氨基-2-吡啶酮基序的铀-227的强螯可分剂（三幅5）。该病原体成份基因表达前所列腹甲基化膜抗击原（PSMA），并将α量子发射[227]Th传递给表格达PSMA的前所列腹肿糙细胞核。BAY 2315497迄今所受制于药物乳腹癌与此无关抵抗击开放性前所列腹癌（mCRPC）病关节炎的1期试验之前所。[55]补救PSMA的类似量化方法关乎锔-225。

三幅5.正文之前所提到的双双键大水分子催化器物的都是。Kadcyla和BAY 2315497值得一提的是格病原体-本品催化器物;ARV-110

原细胞因子酵素、LYTACs 和水分子胶

PROTACs是细胞因子质交联的双基本功能本品催化器物，包含两个彼此间化学共价键直达的大水分子大部分：一个与最终目标细胞因子相辅相成，另一个与E3糖基化相辅相成。[56]E3糖基化将NAD转移到其天然细胞因子质底器物上，从而标有其细胞因子酵素体交联。PROTAC可以通过使PROTAC的最终目标细胞因子远处糖基化来劫持这种有助于，糖基化将NAD转移到靶细胞因子上，即使NAD不是所运用糖基化的天然底器物。因此，最终目标细胞因子质可以被细胞核细胞因子酵素体交联，将其从细胞核之前所除去，而不均均是调节其基本功能。鉴于其水分子在结构上为双基本功能水分子，PROTACs比传统文化的大水分子来得大，这对本品生器物学运用度和细胞核通透开放性全面开放性开放性驳斥原先了潜在终究。此均，比如说开放性是繁复的，因为并非每个PROTAC水分子都能与靶细胞因子和E3糖基化顺利进先为有效率的彼此间效用。尽管假定这些阻碍，但第一批PROTACs以前得到成功应常用针灸。2019年，ARV-110和ARV-471进入了白血病用泻药的针灸试验（三幅5）。[57]ARV-110基因表达雌激素细胞因子药物mCRPC，ARV-471基因表达雌激素细胞因子药物渐进中后期或乳腹癌ER+/HER2-乳腹癌。这两种中间体在本品生器物学运用度全面开放性开放性都是可运用的，据媒体报道，病关节炎的暴露低水平与针灸前所数学模型号之前所的有效率低水平极其。

水分子胶也可以诱发细胞因子质交联，但其效用与PROTACs略有有所不同。它们通过与E3糖基化相辅相成并通过填充在细胞因子质-细胞因子质图形界面来颇极低其与最终目标细胞因子质的相辅相成彼此间效用来展现效用。[56]水分子胶是单基本功能的，因此并不一可分于比PROTACs小，并且很强极其传统文化的大水结构上上。经审批的水分子胶是沙利度胺及其衍生器物学，其效用量化方法在谈到才被断可分于。

胞浆基因表达嵌可分体（LYTACs）以膜和细胞核均细胞因子为核苷乙酸，未能通过PROTACs和水分子胶补救。LYTACs于2020年首次媒体报道，并将胞浆简而言之常用细胞因子质交联作为一种原先奇的预见潜在的运用量化方法。[58]

剪裁组氨乙酸和组氨乙酸精心新设计器物

药物开放性组氨乙酸并不一可分于对其核苷乙酸展现出出原先极低加盟和选取开放性。然而，它们的药物运用并不一可分于受到极低本品生器物学运用度，极低血浆平稳开放性和极低膜通透开放性的阻碍。[59]配方量化方法，仅限于添加大水分子渗透颇极低剂，以及几种器物理化兼修修量子技术，都可补救这些局限开放性。一个来得为最重要策略是通过新设计马蹄形、装订、缝可分或其他管制开放性组氨乙酸来平稳组氨乙酸，从而增加泻药代动力兼修和该组织/细胞核穿透结构上。在许多情形，大水分子各种类型号的在结构上不同之处已被仅限于在组氨乙酸之前所。比如说是，组氨乙酸与异丙醇（异丙醇化）或脂肪乙酸（脂化）的催化可以缩减其半衰期而不并不需要影响加盟。

第一种本品生器物学可运用组氨乙酸Rybelsus（本品纳克中都组氨乙酸）于2019年被审批常用药物2型号糖尿病。纳克中都组氨乙酸是一种胰极低血糖素样组氨乙酸-1（GLP-1）细胞因子对乙酰氨基酚，在在结构上上与天然GLP-1有关。最显著的器物理化兼修变异是添加了通过小水分子直达剂直达的脂肪乙酸大部分，从而增大细胞因子质相辅相成并缩减循环半衰期。[60]在本品电子产品Rybelsus之前所，纳克中都组氨乙酸与游离颇极低剂共同配制，使其并不需要顺利进先为每日一次的本品。

大水分子作为器物理化兼修病症兼修之前所的器物理化兼修探头

大水分子作为科兼修来进行，在水分子低水平上详述（病症）生理有助于，并识别或解析本品核苷乙酸。这一跨兼修科的本品物理研究行业被被称作“器物理化兼修病症兼修”，并在以前25年之前所的发展地极其成熟，在器物理化兼修、病症兼修、生理兼修和中医的交叉点上创设了自己的地位。

用途器物理化兼修探头的大水分子不一可分于与用途本品的大水分子有根本区别，但它们并不一可分于不需要就其精子消炎或精子泻药代动力兼修等其本质全面开放性开放性顺利进先为充分比如说开放性。根据其特可分于用途，它们也可以被标有常用分离流程之前所顺利进先为断可分于或氟化器物，或者可以被剪裁为化学共价键相辅相成的附加双键（例如，在器物理化兼修细胞因子质组兼修物理研究之前所）。

值得注意的是，在原先开科兼修倡议的支持者下，科兼修界准备转化成愈来愈多的器物理化兼修探头，如EubOpen和在结构上基因兼修联盟（SGC），以及来自兼修术界和工业界的可分作伙伴。[61], [62]当今世界原先开科兼修青年运动最终目标2035旨在确可分于整同样类文明基因的探头，从而增进对人类文明病因抗击病毒的探纳。[63-65]

大水分子作为细胞核和基因药物的增进者

可以说是，今天未其他药物量化方法像细胞核和基因药物那样，在媒体上受到如此多的非议，在病关节炎之前所塑造了如此极低的期望，并随之而来了服务业领导者对细胞核和基因药物的想象力。FDA迄今所总和了22种已审批的细胞核和基因药物电子产品。通过为药物不曾符可分卫生保健效益的病因获取跃升，这些取而代之药物量化方法下半年带入预见下一代的药物量化方法。然而，在细胞核和基因药物之前所，大水分子也愈来愈最重要，即通过减低这些原先药物在有所不同阶段的实用开放性，有效率开放性和生产商。[67]

在细胞核药物之前所，大水分子制剂可确保安全细胞核扩增、冷冻保存和制剂期间的电子产品青年运动速度，并可增加毒理兼修不同之处，并颇极低插手的药物功效。一个中期的都是是来进行中间体多效开放性细胞因子（SC1），一种ERK1和RasGAP的大水分子激酵素酵素依赖开放性剂。它常用在不曾分化，多能状态下繁殖胚胎肿瘤细胞核。[68]有利于的都是仅限于BET酵素依赖开放性剂JQ1[69]和GSK3β酵素依赖开放性剂TWS119[70]，它们常用扩增T细胞核和高度集中其表格观。为了消除冷冻保存诱发的细胞核死亡，可以运用细胞因子激酵素A酵素依赖开放性剂H89。[71]另一个原先奇的都是是c-Rel酵素依赖开放性剂IT-603，它常用高度集中细胞内后侧的自体催化，并预防移植版器物抗击细胞内病，同时又不并不需要影响针灸前所数学模型号之前所T细胞核药物的抗击肿糙活开放性。[72]此均，PD-L1/2和VISTA自体检查点萘CA-170可常用精子依赖开放性T细胞核依赖开放性，从而减低细胞核药物的药物功效。这些都是迄今所受制于细胞核药物运用的针灸或针灸前所开发阶段。

在基因药物之前所，以前开发了相当多的大水分子，以减低有所不同效用方式上的药物功效，应常用离体或精子基因剪裁细胞核的核酸获取了很多机遇，但时间段和高精度是消炎和实用开放性的来得为最重要。大水分子在基因药物之前所的最重要运用仅限于颇极低核酸具体化、基因表达参与转导的细胞核内简而言之以及细胞核抗击病原简而言之的堵塞。[73], [74]转导是一个繁复的流程，至今尚不曾显然理解；因此，表格观配对始终是断可分于器物理化兼修器物质的首选量化方法。大水分子细胞因子激酵素C对乙酰氨基酚phorbol 12-肉豆蔻乙酸13-醋乙酸盐（PMA）可颇极低人类文明胚胎细胞核系和CD34 +胚胎肿瘤细胞核的迟病原转导。[75]对于基于腹无关病原的核酸，消费市场上销售的细胞因子酵素体酵素依赖开放性剂Velcade（硼替佐米）和Kyprolis（卡非佐米）值得一提的是格了基因药物之前所的最重要来进行中间体，很强减低转导效率的商业价值。[76]

簇状游戏规则间隔较短；也移位脱氧核糖核苷乙酸（CRISPR）基因编辑电子技术的断可分于大大新建了基因药物量化方法的连续开放性范围。大水分子已被断可分于可以减低CRISPR / Cas基因编辑的高精度，从而增进其预见的药物用途。[77]

大水分子作为诊断剂

一种非药物开放性但与针灸离地无关的运用是用作大水分子作为诊断剂。[78]大水分子被相当多常用扫描借此，如量子发射断层扫描（PET）示踪剂，以及X射线、核磁共振扫描（MRI）、牙刷和红均线辐射源。大水分子可以充当脚色的多样开放性反映了运用本身的多样开放性。PET示踪剂是标有有量子发射放射开放性核素的生器物学活开放性水分子，例如1994年审批常用PET呈像的常用18F标有的氟脱氧葡萄糖（FDG）。[78]作为核磁共振辐射源，大水分子展现出出原先金属螯可分结构上，如1987年热卖取而代之第一款基于Gd [3+]的核磁共振辐射源Magnevist（钆喷乙酸）。在红均线光谱兼修之前所，大水分子充当有机染料，如1959年审批常用针灸的咪唑菁绿。[80]

大水分子作为骨髓移植版的增进剂

大水分子可常用支持者或增加非本品插手，如骨髓移植版。作为自体依赖开放性本品，大水分子被常用病关节炎以高度集中移植版骨髓的鄙视催化。[81]骨髓移植版后用作的一种最重要的自体酵素依赖开放性剂是Prograf（他克莫司/FK-506），这是一种来自寄生虫的大环内酯，可相辅相成FK相辅相成细胞因子，依赖开放性钙调蛋白酵素并降极低T细胞核活开放性。[82]除了依赖开放性植入骨髓的鄙视催化均，大水分子还可通过保护骨髓在储存和运输来进行流程之前所尽量减少缺氧和营养剥夺的致癌并不需要影响，从而保持骨髓的青年运动速度。[83]通过基于大水分子的制剂比如说开放性骨髓保存菌株始终是一个持续开放性物理研究的主旨。

运用AI顺利进先为大水分子本品断可分于

摄像和AI（AI）准备彻底发生变异所有服务业，比如说是也开始发生变异本品断可分于服务业。大水分子比如说是适常用微电脑兼修习（ML）量化方法。一全面开放性开放性，这是因为它们的管理文书工作子系统器物理化兼修在结构上，可以写就微电脑可读的格式。另一全面开放性开放性，是的发展史上的发展起来的大量小水分子量化方法、器物理器物理化兼修不同之处和细胞因子质-核苷乙酸彼此间效用的图表格集相当多比如说的。[84]终究和绘画是通过有利于开发算出来进行，运用中间体图表格，无缝可分于位极低效的大写字母文书工作步骤“可分于位一切”来支持者本品器物理化兼修家为病关节炎发明人取而代之药物本品[85]。

微电脑兼修习液压的引小水分子建设

尽管它们的器物理化兼修在结构上相较简单，比如说量化方法众多，但小水分子取而代之、特可分于的大水分子往往始终是一个阻碍。[86]因此，微电脑开始兼修习有微电脑物理化兼修的自然地语言是向左所迈进取而代之最重要一步。E.J. Corey在1960年起初想法以算出机物理化的量化方法顺利进先为引小水分子量化，后被颁赠诺贝尔奖器物理化兼修或中医奖。他的算出机物理子系统，演算与启发式应常用小水分子量化（LHASA），用作了一种子系统化的量化方法来摧残给可分于水分子的共价键，从而逐步比较简单它，并将其追溯到商贸比如说的构建块。[87]然而，初期的算出机物理还不会充分掌握器物理化兼修的繁复开放性。

与此同时，现代大写字母引小水分子建设来进行以前面世。[88-91]来得传统文化的量化方法是基于人类文明器物理化兼修专家手工字节的引小水分子游戏规则。基于这项电子技术，2018年，引小水分子来进行SYNTHIA在物理研究均围之前所顺利进先为明白析，得到成功地将算出机物理驳斥取而代之小水分子路线才是。[92]比如说是在2018年，人们断可分于微电脑可以从数百万个绘制的单步催化之前所分离出来器物理化兼修转化游戏规则，并将其应常用取而代之小水分子弊后侧。[93]人工神经细胞元网络（ANN）和一原理竹子搜纳（MCTS）的相辅相成曾多次使红白机“AlphaGo”战无不胜，也被断可分于也适常用器物理化兼修小水分子。作为这种量化方法的一个主要优点，可以显然避免手动分离出来游戏规则。今天，自动化游戏规则转化成启发式是Reaxys [94]和SciFinder [95]平台以及Linux来进行（如ASCCOS）的商用引小水分子来进行的一大部分，由微电脑兼修习本品断可分于和小水分子微电脑兼修习（MLPDS）联盟获取。[96],[97]引小水分子电子技术的有利于的发展源于将水分子在结构上表格示为三幅[98]，[99]以及将有微电脑物理化兼修作为两门自然地语言的想法。[100]在后一种情形，接续材料和电子产品中间的的关系可以被描述为自然地语言脱氧核糖核苷乙酸中间的翻译弊后侧，例如比较简单水分子输出先为输出子系统（SMILES）。[101], [102]这种显然图表格液压的最深处兼修习“后侧到后侧”数学模型号可以像人类文明自然地语言一样自然地地兼修习有微电脑物理化兼修，而无需要缺少任何转换游戏规则或催化可行开放性。因此，它还可以在器物理化兼修训练图表格集均预报“原先”器物理化兼修。

ML 缺少于很强正面和负面示例的训练图表格。然而，商贸催化图表格奎对致力诱因有很强的成见。这就是为什么大型号先为业催化图表格奎可以被视之为一个宝奎，该图表格奎记录了有据可查的致力和相反催化结果。[103]通过实质上的“AI4小水分子”单项，波鸿准备运用其的发展史上不断增长的器物理化兼修图表格奎的商业价值，该图表格奎包含近500万种适常用ML借此的器物理化兼修催化。

AI液压的本品器物理化兼修

本品器物理化兼修之前所的中间体比如说开放性是两门行之有效率增加水分子所需要其本质的绘画，同时保持不好其本质。[104]然而，发明人准确的水分子并不一可分于是一项繁复而耗时的文书工作，这需要在众多迭代兼修习周期之前所顺利进先为多年的多实例比如说开放性。其借此是在ML和算出量化方法的希望下快速这种本品狩猎流程，从而在来得较短的时间段内获取比如说开放性的候选中间体。[105]在以前的几十年之前所，ML常规预报大水分子的器物理器物理化兼修和泻药代动力兼修其本质的量化方法已大大增加。[106]比如说是，通过一种被称作ML的常规电子技术，可以很好地补救同时找到几个并不一可分于彼此间争执的器物件的最佳平衡弊后侧。[107]这些原先颖量化方法的一个最重要运用是新设计取而代之配对中间体，作为中间体比如说开放性的极低青年运动速度水分子起点。这个想法是，配对命之前所率与有利的可选极低溶解度和本品生器物学运用度等结构上将造成了不太繁复的中间体比如说开放性任务，从而大大缩较短铅比如说开放性单项的时间段。相信大水分子本品断可分于的持续性开放性得到成功，波鸿Corporation除此以均在其先为业配对奎之前所增大了50万种专门新设计的带有原先型号中空的中间体。[108]

大水分子的一个固有不同之处是它们的管理文书工作子系统其本质以及无限有可能开放性，可以从其成份的原先组可分之前所归因于生器物学活开放性水分子。为了仍然得到成功地断可分于大水分子本品，不均需要用人类文明的想象力，还要通过算出量化方法和AI来精心地补救虚拟器物理化兼修室内空间的弊后侧。对于理论上假定的∼10 [60]本品样大水分子中间体，虚拟器物理化兼修室内空间非常广阔。[109]尽管这种极快的中间体数目太大，即使是最庞大的算出机物理也未能处理流程，但可数109个水分子区域内的虚拟中间体奎已带入原则上。[110]算出电子技术，如中空动作、双键变异和相近开放性搜纳，经常常用围绕初始中间体命之前所集扩大虚拟奎，这个流程并不一可分于被被称作“命之前所扩大”。最重要的是，如上所述，近年比如说是注意通过ML量化方法减低这些奎的综可分可先为开放性。此均，由Enamine和泻药明现象学等Corporation获取的大型号按需要商用化可分的出原先现，增进了当今世界区域内虚拟配对量化方法的的发展。[110-113]

除此以均，ZebiAI，Google Accelerated Science（GAS）和X-Chem在联可分物理研究之前所发表格了一个交融ML和大水分子文奎量化方法的得到成功都是。[114]从器物理化兼修小水分子的DNA字节文奎（DEL）开始，物理研究医护人员用作从DEL吸引力选取之前所获的配对图表格来创设有效率的ML数学模型号，并从8800万种商用中间体的索引之前所得到成功预报该奎均很强相近器物理化兼修在结构上的命之前所率。

AI电子技术，如最深处兼修习，也造成了了才行本品新设计的的的发展。[115], [116]在才行新设计之前所，大水分子是“才行开始”新设计的（例如，基于其细胞因子质核苷乙酸的比如说3D在结构上信息）。[105]运用大水分子管理文书工作子系统结构上的一种毫无疑问的传统文化新设计电子技术是，日益将弱活开放性相片装入细胞因子质相辅相成口袋之前所，“土壤”为显然成熟的本品样水分子。通过才行水分子新设计电子技术和所谓的自由能向西移动（FEP）精心新设计的相辅相成，可以意识到特殊的机遇。[117]FEP精心新设计常用预报大水分子配体与其细胞因子质核苷乙酸的相辅相成吸引力，这可以被视之为算出机物理常规本品新设计之前所的“圣骑士”。[118]算出意志力的大幅减低以及基于总和和生器物学器物理启发式的改进造成了了来得准确地的FEP预报，在某些情形，这些预报以前翻倍了更多的预报青年运动速度，以指导中间体比如说开放性单项之前所的小水分子适当对中央政府。

为了运用AI在大水分子本品断可分于全面开放性开放性的非常大商业价值，仅限于波鸿在内的大型号制泻药Corporation宣布与大学本科算出和AI获取商创设可分作伙伴的关系，如薛可分于谔和Exscientia。[84],[119] 这些可分作的一个着重是“连续开放性量化方法”，它将各种来进行组可分在一起，从而将所有内容“可分于位“[85]到自动化水分子新设计补救可行开放性之前所，例如孟山都除此以均发布的量化方法[120]。AI在大水分子本品断可分于之前所的的时代无疑以前开始，在AI的希望下塑造的前所三个大水分子以前进入针灸试验：一种常用强迫关节炎的5-HT1A细胞因子对乙酰氨基酚（DSP-1181）；一种常用自体肿糙兼修的A2a细胞因子拮抗击剂（EXS-21546）；以及药物阿尔茨海默关节炎的双简而言之5-HT1A对乙酰氨基酚/ 5-HT2A拮抗击剂（DSP-0038）。

全球化全面开放性开放性

120近十年，原先型号大水分子本品不均对人类文明个体的预料寿命长和穷困青年运动速度归因于了致力并不需要影响，而且在当今世界区域内并不需要影响了全球化。在20世纪18世纪，本品断可分于主要集之前所在与病原的斗争上。1900年，即使在工业化国家，出原先生时的少于预料寿命长也均为47岁，但到了1950年，美国的少于预料寿命长已逾68岁，[122]这主要归因于1940九十年代药剂的替换成。[12] 抗击病毒药剂的得到成功在很小层面上是由当今世界大战期间的中央政府支持者增进的，因而美国Corporation在初期处于领先地位。在美国、东欧和长崎，制泻药业的“黄金的时代”（1940九十年代至1970九十年代之前所期）受到研发的大力推广投资、穷困低水平的大幅减低以及对电子技术原先颖的相比较乐观意识的增进。这个的时代的原先型号大水分子本品，如抗击抑郁泻药、抗击精神病泻药、本品尼古丁等，开始对卫生保健、穷困量化方法和整个全球化归因于并不需要影响。[123]， [124]

预料寿命长的增大，以致于穷困量化方法的发生变异，造成了整个西方文明之前所冠心病病因的急剧增大。物理研究表格明，素食的发生变异，吸烟数借此翻了一番以及青年运动和可分于期商业活动的减低被断可分于与冠状动脉粥样硬化的增大有关，从而造成了极低血压。[125]在20世纪初，脑癌是一个极其鲜见的疑点，但到末之前所叶，脑癌带入美国最常见的疑点，并在1960九十年代之前所期翻倍前所未有。极低血压被被称作“20世纪的流先为起来病”。[125]1960至1980年，科兼修的的的发展发生变异了本品的断可分于流程。本品物理研究以前集之前所在水分子核苷乙酸低水平上针对特可分于生理流程的大水分子，从而获取来得好地高度集中血压和血压的药物，如β细胞因子萘，肺部紧张素转换酵素（ACE）酵素依赖开放性剂，钙通道萘和肺部紧张素II细胞因子萘（ARBs）。

在20世纪80九十年代末，一种取而代之降脂肪本品，被称作他和美类本品，也被称作3-氨基-3-甲基戊二酰辅酵素A（HMG-CoA）还原酵素酵素依赖开放性剂诞生。从1980年至1990中期，八种他和美类本品获审批。正如除此以均的一项别具特色量化表格，用作任何之前所等mg的他和美类本品都可造成了极低密度脂细胞因子C（LDL-C）低水平降极低20-40%，并在类似层面上显着降极低主要冠心病意均事件和比率。[126], [127]因此，他和美类本品的替换成发生变异了冠心病病因的药物，并通过分别减低败血关节炎和血运重建手术的数目，减轻了同样和全球化层面的文化和经济负荷。然而，尽管所有他和美类中间体都有极其的副作用，但消费市场营销策略带入商贸得到成功的主要诱因。立普普（阿托楚他和美）于1997年首次获审批，并不是消费市场上第一种他和美类本品，但在商贸上毕竟迄今最得到成功的。值得注意的是，立普普已的发展带入更是最畅销的大水分子本品，2006年的少于值年销量少于130亿美元，2011年发明专利到期前所的总年销量为1200亿美元。[128]他和美类本品的商贸得到成功可以作为制泻药业的转捩点，受发明专利保护的本品的效率带入卫生保健保健子系统愈来愈增大的负荷。今天，卫生保健保健获取者和付款人不于是又有意志力或想要付给未能断可分于药物功效，少于各自用泻药之前所护理基准的本品的溢价。因此，替换成了各种各种类型号的效率高度集中财政政策。[129]

自20世纪80九十年代以来，不断的发展的生器物学电子技术部门为不小科兼修原先颖和全球化变革要用出原先了建树。[130]一些水分子病症兼修基本断可分于，如1990年至2003中期人类文明基因的读取。[130]比如说是，在药物基准相较较极低的用泻药之前所，如某些白血病和类风湿开放性关节炎之前所，在药物全面开放性开放性得到了不小的中医跃升。到2020年，最畅销的本品之前所有一半是生器物学制剂，抗击风湿病原体Humira（阿达木单抗击）高居榜首，年年销量少于4200亿美元。然而，原先生器物学制剂的药物益处以前转化为极低价格，从而使卫生保健保健子系统和付款人随之而来来得大的阻力。例如，2017年，美国只有2%的处方泻药由生器物学制剂构成，但这些占净本品支出取而代之37%。[131]另一个都是是生器物学腐殖乙酸的年度效率，在美国，与类风湿开放性关节炎的用泻药相近关节炎状下，生器物学腐殖乙酸的年效率是大水分子乌法迪恩（baricitinib）的两倍多。[132]这个都是揭示了一个道德困境：由于效率管制，并非所有有需要的病关节炎都能获潜在的最佳药物量化方法。

效率预报在关于跃升开放性细胞核和基因药物的香港市民发表意见之前所也起着最重要效用。[133-135]由于每次给泻药的价格为数百万美元，很明显，卫生保健体系有可能未能为所有病关节炎获取这些极低效率的本品。有人驳斥原先，如果基因药物只获取给十分之一的病关节炎病关节炎（约占美国人口减少的1%），开支并不需要影响有可能等于43万亿美元，这值得一提的是格了美国的连续开放性卫生保健支出原先。[136] 正如正流先为起来的2019冠状病原（COVID-19）禽流感表格，在早先和之前所期，可负荷开放性和保护环境发表意见则会带入当今世界许多全球化来得加厚实取而代之话题。在这种情形，且难以实现付给无意和潜在的开支管制状况，大水分子有可能在敏捷确保安全最佳人口减少心理健康全面开放性开放性展现愈来愈大的效用。

在老龄化全球化之前所，痴呆关节炎和神经细胞退先为开放性病因变得愈来愈相比较，并且带入一个主要的公共卫生弊后侧。[137]迄今所，阿尔茨海默关节炎既未救活量化方法，也未增加病因的药物量化方法，药物不能便减轻关节炎状。值得注意的是，少于一百种发生变异病因的候选本品准备针灸试验之前所，其之前所大水分子的比例很极低（70%）。[138]因此，人们可以慎重乐观地指出，阿尔茨海默关节炎作为我们这个的时代最紧迫的心理健康弊后侧之一，预见将要有来得好的药物量化方法。

结语和展望

大水分子本品在中医史上很强中都程碑意义，并对中医的的发展和全球化变革归因于了并不需要影响。对于本品器物理化兼修家来说是，大水分子即使如此是比如说开放性本品加盟和选取开放性以及微调连续开放性水结构上上的与众有所不同量化方法。鉴于大水分子的管理文书工作子系统其本质以及相辅相成其在结构上成份和归因于生器物学活开放性水分子的近乎无限的有可能开放性，原先运用之前所近乎未出原先现管制，仅限于补救以前所未能本品的最终目标室内空间。在AI的希望下，中间体小水分子和开放耐用性比如说开放性的连续开放性脆弱开放性翻倍了一个取而代之也就是说是。迄今所，微电脑准备兼修习有微电脑物理化兼修的自然地语言，并在一可分于层面上顾及了比如说开放性先导中间体的艰巨任务，或者仅仅充当人类文明本品器物理化兼修家的大写字母主管。然而，大水分子在中医上的运用远远超出原先了并不需要的药物用途。大水分子可以用途诊断、器物理化兼修病症兼修的科兼修来进行、以及细胞核和基因药物等原先型号跃升开放性电子技术的增进者。

在现代中医的时代，取而代之生器物学电子技术，如CRISPR/Cas，以前开始有利于彻底发生变异我们对病因的理解。随着离地既有的卫生保健量化方法，如细胞核和基因药物，一种来得具因果的关系的药物范式以前出原先现。履行这些要求对迄今未能救活的病因病关节炎至关最重要。与此同时，这些原先电子技术减低了本品断可分于量化方法的连续开放性基准。以前，获取关节炎状缓和的插手措施并不一可分于很强更多的吸引力，根本无法增进抗击病毒断可分于单项的构思。今天，原先颖低水平需要来得具变革开放性。令人难忘的是，我们准备见证一个高效率的科兼修的发展，其之前所大水分子补救了取而代之效用方式上并进入了取而代之最终目标室内空间。除了传统文化的基本功能调节均，大水分子除此以均还兼修会了通过交联基因表达细胞因子质，以及处理流程PPI和RNA。虽然在这些原先行业得到了非常大不小跃升，但仍假定不小阻碍，需要要用很多文书工作。

制泻药服务业的最终目标是转用相当多的混可分量化方法来补救人类文明病因，仅限于大水分子，病原体，核苷乙酸，果糖、细胞核和基因药物等。难以实现特可分于病因情景下的利弊，特可分于量化方法的对中央政府适当以病关节炎为之前所心的量化方法液压。然而，对于许多病因来说是，大水分子始终是首选的药物量化方法。

除了大水分子的内在竞争者，如敏捷的效用方式上和适应开放性强的给泻药简而言之，它们还通过与其他本品的联可分药物，获取了遥遥领先单简而言之药物可行开放性的简而言之，从而增大了针灸副作用规模。大水分子的冷藏并不一可分于很长，这使得这种本品并不需要以离地持续性开放性的量化方法为卫生保健体系救治来得多的有效率益的病关节炎。正如在中医史上多次表格明的那样，大水分子非常适可分补救不曾符可分的卫生保健效益。届时它们仍将是预见本品物理研究创取而代之液阻力，从而此后增加病关节炎的穷困。

摘要

我们发表意见了大水分子本品断可分于史、电子技术和全球化全面开放性开放性，并突显了大水分子的独有其本质，反映了它们在预见本品物理研究之前所的潜在效用。

所有写作者均为波鸿母Corporation的职员。

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